Обезболивание без побочных эффектов и привыкания

Новые вещества, активирующие адреналиновые рецепторы вместо опиоидных рецепторов, обладают схожим с опиатами обезболивающим эффектом, но без таких негативных аспектов, как угнетение дыхания и привыкание. Это результат исследований, проведенных международной группой ученых под руководством кафедры фармацевтической химии Университета Фридриха-Александра Эрлангена-Нюрнберга (FAU). Их результаты, опубликованные в научном журнале Science, являются важной вехой в развитии неопиоидных обезболивающих средств.

Опиаты вызывают зависимость, новые вещества – нет

Опиаты – это благословение для пациентов, страдающих от сильной боли, но у них есть и серьезные побочные эффекты: Опиоиды, и прежде всего морфин, могут вызывать тошноту, головокружение и запоры, а также часто вызывают замедление дыхания, которое может привести даже к остановке дыхания. Кроме того, опиаты вызывают привыкание – например, большой процент проблемы наркомании в США приходится на обезболивающие препараты.

Чтобы справиться с нежелательными медицинскими и социальными последствиями применения опиоидов, исследователи по всему миру ищут альтернативные анальгетики. Профессор д-р Петер Гмайнер, заведующий кафедрой фармацевтической химии, является одним из таких исследователей. “Мы уделяем особое внимание молекулярным структурам рецепторов, которые соединяются с фармацевтическими веществами”, – говорит Гмайнер. “Только когда мы поймем их на атомном уровне, мы сможем разработать эффективные и безопасные активные вещества”. Сотрудничая с международной группой исследователей, профессор Гмайнер в 2016 году обнаружил активное вещество, которое соединяется с известными опиоидными рецепторами и обеспечивает такой же уровень обезболивания, как морфин, несмотря на то, что не имеет химического сходства с опиатами.

Новый подход: Адреналиновые рецепторы вместо опиоидных рецепторов

В настоящее время Питер Гмайнер идет по следу, который кажется очень перспективным: “Многие неопиоидные рецепторы участвуют в обработке боли, но лишь небольшое количество этих альтернатив пока подтверждено для использования в терапии”, – объясняет он. Гмайнер и группа исследователей из Эрлангена, Китая, Канады и США теперь обратили свое внимание на новый рецептор, который отвечает за связывание адреналина – альфа 2А адренергический рецептор. Уже существуют некоторые анальгетики, воздействующие на этот рецептор, такие как бримонидин, клонидин и дексмедетомидин. Гмайнер: “Дексмедетомидин снимает боль, но обладает сильным седативным эффектом, поэтому его применение ограничено интенсивной терапией в больничных условиях и не подходит для более широких групп пациентов”.

Цель исследовательского консорциума – найти химическое соединение, которое активирует рецептор в центральной нервной системе без седативного эффекта. В виртуальной библиотеке из более чем 300 миллионов различных и легкодоступных молекул исследователи искали соединения, которые физически соответствуют рецептору, но химически не связаны с известными лекарствами. После серии сложных виртуальных стыковочных симуляций для синтеза и тестирования было отобрано около 50 молекул, две из которых соответствовали желаемым критериям. Они имели хорошие характеристики связывания, активировали только определенные подтипы белков и, таким образом, очень избирательный набор клеточных сигнальных путей, тогда как дексмедетомидин реагирует на значительно более широкий спектр белков.

Обезболивание без седации в животных моделях

Путем дальнейшей оптимизации идентифицированных молекул, для чего использовалась крио-электронная микроскопическая визуализация с чрезвычайно высоким разрешением, исследователи смогли синтезировать агонисты, которые создавали высокие концентрации в мозге и эффективно снижали ощущение боли в исследованиях на животных моделях. “Различные тесты подтвердили, что за обезболивающий эффект отвечает стыковка с рецептором”, – объясняет Гмайнер. “Нас особенно радует тот факт, что ни одно из новых соединений не вызывало седативного эффекта, даже при значительно более высоких дозах, чем те, которые необходимы для снятия боли”.

Успешное разделение анальгетических свойств и седации является важной вехой в разработке неопиоидных обезболивающих препаратов, тем более что вновь идентифицированные агонисты сравнительно просты в производстве и пероральном введении пациентам. Однако профессор Гмайнер вынужден приглушить любые надежды на скорое широкое применение в человеческой медицине: “В настоящее время мы все еще говорим о фундаментальных исследованиях. Разработка лекарственных препаратов подлежит строгому контролю и, помимо значительных объемов финансирования, занимает много времени. Тем не менее, эти результаты все равно вселяют в нас оптимизм”.